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3.4-二氟苯腈在(zai)藥物設計中(zhong)的應用

3.4-二氟苯腈在藥物設計中的應用

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  • 發布(bu)時(shi)間:2023-05-11 14:51
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【概(gai)要描述】3.4-二氟苯(ben)腈(jing)在藥(yao)物設計中的應用 3.4-二氟苯(ben)腈(jing)與(yu)芳基或烷基相連,其親脂(zhi)(zhi)性低于相應的CH3取代化合物。因此,CF2H可以被視為具有較低親脂(zhi)(zhi)性的CH3生(sheng)物電子異構體,并且CF2H也低于CF3親脂(zhi)(zhi)性。

3.4-二氟苯腈在藥物設計中的應用

【概要描述】3.4-二氟苯腈在藥物設計中的應用



3.4-二氟苯腈與芳基或烷基相連,其(qi)親脂性(xing)低于相應的(de)CH3取代化(hua)合物。因此,CF2H可(ke)以被(bei)視為具有較低親脂性(xing)的(de)CH3生物電子異(yi)構體,并且CF2H也(ye)低于CF3親脂性(xing)。

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3.4-二氟苯腈在藥(yao)物(wu)設(she)計中(zhong)的(de)應(ying)用

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3.4-二氟苯腈與芳(fang)基(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)烷基(ji)(ji)(ji)相(xiang)連,其(qi)(qi)親(qin)脂(zhi)性低(di)于相(xiang)應的(de)(de)(de)CH3取(qu)代化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)。因(yin)此,CF2H可(ke)以(yi)被視(shi)為(wei)具有較低(di)親(qin)脂(zhi)性的(de)(de)(de)CH3生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)電子(zi)(zi)異構(gou)體,并且CF2H也低(di)于CF3親(qin)脂(zhi)性。3.4-二氟苯腈與芳(fang)基(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)烷基(ji)(ji)(ji)締合(he)(he),其(qi)(qi)親(qin)油性、體積大小(xiao)和氫鍵(jian)酸度接(jie)近SH取(qu)代化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)。因(yin)此,CF2H可(ke)以(yi)被視(shi)為(wei)具有相(xiang)似(si)親(qin)脂(zhi)性的(de)(de)(de)SH生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)電子(zi)(zi)重(zhong)排(pai)。3.4-二氟苯腈與芳(fang)基(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)烷基(ji)(ji)(ji)相(xiang)連,其(qi)(qi)親(qin)脂(zhi)性比(bi)(bi)OH取(qu)代的(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)更(geng)強。因(yin)此,CF2H可(ke)以(yi)被視(shi)為(wei)高度親(qin)脂(zhi)性的(de)(de)(de)OH生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)電子(zi)(zi)重(zhong)排(pai)。3.4-二氟苯腈與芳(fang)基(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)烷基(ji)(ji)(ji)相(xiang)連,其(qi)(qi)親(qin)脂(zhi)性比(bi)(bi)NH2取(qu)代的(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)更(geng)強。因(yin)此,CF2H可(ke)以(yi)被視(shi)為(wei)具有高親(qin)脂(zhi)性的(de)(de)(de)NH2生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)電子(zi)(zi)重(zhong)排(pai)。二氟甲(jia)(jia)硫(liu)(liu)基(ji)(ji)(ji)(-SCF2H)是親(qin)脂(zhi)基(ji)(ji)(ji)三氟甲(jia)(jia)硫(liu)(liu)(-SCF3)的(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)電子(zi)(zi)重(zhong)排(pai)。然而(er),-SCF2H的(de)(de)(de)性質與-SCF3的(de)(de)(de)性質非常不同-SCF3的(de)(de)(de)Hansch參數pR為(wei)1.44,而(er)二氟甲(jia)(jia)硫(liu)(liu)基(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)Hansch系數pR為(wei)0.68-SCF2H的(de)(de)(de)親(qin)脂(zhi)性僅略高于甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(pR=0.56),遠低(di)于三氟甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)硫(liu)(liu)基(ji)(ji)(ji)。這種親(qin)脂(zhi)性的(de)(de)(de)變化(hua)和結(jie)構(gou)上(shang)的(de)(de)(de)細(xi)微變化(hua)為(wei)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)化(hua)學家提(ti)供了(le)一個(ge)機會來微調藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)分子(zi)(zi)的(de)(de)(de)親(qin)脂(zhi)性。另一方面,含有3.4-二氟苯腈的(de)(de)(de)氟苯腈硫(liu)(liu)基(ji)(ji)(ji)通常被視(shi)為(wei)OH或(huo)(huo)NH2基(ji)(ji)(ji)團的(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)電子(zi)(zi)重(zhong)排(pai),這可(ke)以(yi)提(ti)高藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)分子(zi)(zi)的(de)(de)(de)結(jie)合(he)(he)選擇性。

通過IR和(he)(he)NMR數據證(zheng)實了吡(bi)(bi)唑(zuo)類殺菌(jun)(jun)劑(ji)2的(de)(de)CHF2部分(fen)與相(xiang)(xiang)鄰C=O之間(jian)的(de)(de)分(fen)子內(nei)氫鍵相(xiang)(xiang)互(hu)(hu)作用。這些化合物(wu)可以(yi)抑制(zhi)真菌(jun)(jun)琥珀酸脫氫酶(mei),這種相(xiang)(xiang)互(hu)(hu)作用似(si)乎對2的(de)(de)殺菌(jun)(jun)活性很重要,因為缺少氫鍵供體的(de)(de)CF3同系(xi)物(wu)1顯示(shi)出(chu)微(wei)弱的(de)(de)生(sheng)物(wu)效應。3-(氟苯腈)-1-甲基-1H-吡(bi)(bi)唑(zuo)-4-甲酰胺是一(yi)(yi)系(xi)列殺菌(jun)(jun)劑(ji)中的(de)(de)一(yi)(yi)種常見(jian)結構框架,包括氟吡(bi)(bi)唑(zuo)、cedisone和(he)(he)異吡(bi)(bi)唑(zuo)。氟苯腈作為醇和(he)(he)硫(liu)醇的(de)(de)生(sheng)物(wu)電子重排被(bei)廣(guang)泛(fan)用于藥(yao)物(wu)設計,其中CHF2被(bei)用作氫鍵供體,C-F而不是C-OH(SH)取決于兩(liang)者的(de)(de)相(xiang)(xiang)似(si)極性。

CHF2可以用(yong)(yong)作氫鍵(jian)供體(ti)(ti),其與HCV NS3蛋(dan)(dan)白酶的(de)結合(he)是最引(yin)人注(zhu)目和最成功的(de)應用(yong)(yong)。在HCV NS3蛋(dan)(dan)白酶抑(yi)制劑(基(ji)于(yu)六肽的(de)NS3抑(yi)制劑)的(de)設(she)(she)計(ji)中,使用(yong)(yong)氟(fu)苯腈(jing)取代天然(ran)底物(wu)(wu)p1位點(dian)的(de)半(ban)胱氨酸(suan)SH殘基(ji),還(huan)作為核激(ji)(ji)素受體(ti)(ti)過氧化物(wu)(wu)酶體(ti)(ti)增殖物(wu)(wu)受體(ti)(ti)γ(PPARγ)的(de)激(ji)(ji)動劑。然(ran)而,由于(yu)脂(zhi)多(duo)糖容易通過酰基(ji)遷移重排到末(mo)端,氟(fu)苯腈(jing)取代末(mo)端醇羥基(ji)(OH),設(she)(she)計(ji)合(he)成了(le)二氟(fu)多(duo)糖類似物(wu)(wu)14。盡(jin)管14種化合(he)物(wu)(wu)未能(neng)與脂(zhi)多(duo)糖LPA1-3受體(ti)(ti)相互(hu)作用(yong)(yong),但這種化合(he)物(wu)(wu)保留了(le)PPARγ受體(ti)(ti)激(ji)(ji)動劑的(de)活性。這個例(li)子也表明了(le)生物(wu)(wu)電子排列在實際(ji)應用(yong)(yong)中的(de)局限性。


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